East Asian Arch Psychiatry 2012;22:3-6

ORIGINAL ARTICLE

无药物治疗精神分裂症患者，经齐拉西酮和奥氮平治疗後的催 乳素水平和急性期疗效

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前 言

齐拉西酮是一种新型的非典型抗精神病药，2001年获FDA批准在美国应用，2007年获SFDA批准在中国 大陆地区应用；奥氮平1996年获FDA批准在美国应 用，1999年获SFDA批准在中国大陆地区应用。两药 均被列入当今全球治疗精神分裂症的一线用药行列。 随著时间的积累，关於两药临床特点的研究报道日渐 增多，这些报道总体上认为[1-4]，两药对精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状均有确 切疗效；齐拉西酮对体质量和糖脂代谢影响轻微，须密切关注奥氮平对体质量和糖脂代谢的影响；两药对 催乳素水平影响较传统抗精神病药和非典型抗精神病药利培酮为少。但迄今为止，国内直接比较齐拉西酮 和奥氮平对催乳素水平影响的的临床研究报道鲜见，而且临床上发现齐拉西酮和奥氮平引起催乳素水平升 高的案例亦不罕见。本研究正是在此背景下展开，比较齐拉西酮与奥氮平对首次接受治疗的精神分裂症患 者其急性期疗效以及血催乳素水平的影响。

对象和方法

研究对象

本研究对象为2010年3月至2011年2月间在中山大学 附属第叁医院心理科住院患者。本研究根据世界医学 会赫尔辛基宣言规定的道德準则进行，经本院研究伦 理委员会审查并获核准。入组标準包括：（1）符合 中国精神障碍分类与诊断标準第3版精神分裂症诊断 标準、（2）首次接受抗精神病药物治疗，入组前未使 用任何抗精神病药物治疗、（3）签署知情同意书、 （4）年龄18至35岁，以及（5）PANSS达60分或以 上。排除标準包括：（1）伴有严重躯体疾病，尤其 是妇科和内分泌疾病、（2）存在药物和酒依赖史和 （3）近2年内有妊娠或哺乳期妇女。其中，接受奥氮 平治疗57例，因各种原因脱失病例8个，最终完成观 察49个病例；接受齐拉西酮治疗36例，因各种原因脱 失病例7个，最终完成观察29个病例；总计本研究入 组78例。

奥氮平组包括49例，男24例，女25例；年龄18 至35岁，平均24 ± 6岁；病程1 ± 1年。齐拉西酮组 包括29例，男14例，女15例；年龄18至35岁，平均 23  ±  7岁；病程3  ±  3年。奥氮平组和齐拉西酮组的 性别构成、年龄、基线PANSS总分、基线CGI-S、基线催乳素水平的差异无统计学意义（p > 0.05）；齐拉西酮组的病程大於奥氮平组，差异具有统计学意义（t  = 2.90，p > 0.01）；但病程和治疗後各观测指标之间无相关性（p > 0.05）。  

研究也按照性别进一步分为奥氮平男性组、奥氮平女性组、齐拉西酮男性组，和齐拉西酮女性组。四组之间住院日、基线PANSS总分，以及基线CGI-S的差异无统计学意义（p > 0.05）；四组之间年龄（F = 2.89， p  =  0.04）、病程（F  =  2.99，p  =  0.04）、基线催乳 素（F  =  10.97，p  =  0.00）的差异具有统计学意义； 年龄、病程、基线催乳素水平和治疗後催乳素的升高 之间无相关性（p > 0.05）。

方法

本研究设计为随机开放对照的临床观察实验，自然观 察时间为4周。

给 药 方 法 方 面 ， 奥 氮 平 组 服 用 奥 氮 平 （ 美 国 礼 来 公 司 「 再 普 乐 」 5   m g   /   片 ， 进 口 药 品 註 册 证 号：H20020002），初始剂量5-10 mg/d，在1至  2 星 期 内 剂 量 加 至 1 5 - 3 0   m g / d ， 平 均 2 3   ± 4   m g / d ； 齐 拉 西 酮 组 服 用 齐 拉 西 酮 （ 美 国 辉 瑞 公 司 「 名 卓 乐 」 4 0   m g   /   片 ， 进 口 药 品 註 册 证 号 ： H20070007），初始剂量40-80 mg/d，在1至2星期内剂量加至160-200 mg/d，平均168 ± 17 mg/d。出现锥体外系症状者合併使用盐酸苯海索，失眠严重者合併氯硝西泮。研究以PANSS、CGI-S、CGI-I评定在基线和治疗後疗效观察及催乳素疗效。在基线及治疗 後 ， 各测 1 次 血 催 乳 素 ， 早 上 8 时 抽 取 空 腹 静 脉 血8 mL，分离血浆，-20℃保存，放射免疫法测定血催乳素。

本研究以SPSS 16.0软件作统计学处理，p ≤ 0.05 被 认 为 差 异 有 统 计 学 意 义 。 计 量 资 料 采 用 标 准 差 描 述，率的比较采用X2检验，计量资料采用t检验，多组 均数之间比较采用方差分析。

结 果

奥氮平组因各种原因脱落8例（14%），齐拉西酮组 脱落7例（19%）。奥氮平组合併氯硝西泮的有10%（5 / 49），合併安坦的有45%（22 / 49）；齐拉西 酮组合併氯硝西泮的有14%（4 / 29），合併苯海索 的有65%（20 / 29）。两组间合併用药的差异无统计 学意义（p > 0.05）。治疗後两组CGI-I评分比较：奥 氮平组CGI-I评分优於齐拉西酮组，差异有统计学意义 （p < 0.01），见表1。

治疗前後两组PANSS及CGI-S评分比较

治疗後，奥氮平组和齐拉西酮组各量表分均较基线明显 下降，差异具有统计学意义（p < 0.01）。治疗後，奥 氮平组PANSS总分、PANSS阳性因子分、PANSS一般 精神病理因子分、CGI-S分的减分值大於齐拉西酮组， 差异有统计学意义（p < 0.05）。PANSS阴性因子分的减分值方面，两组间差异无统计学意义（p > 0.05）， 见表2和表3。

不同性别组治疗前後催乳素变化比较

奥氮平组女性患者治疗後催乳素较基线升高，齐拉西 酮男性、女性患者组治疗後催乳素较基线升高，差异 有统计学意义（p < 0.01）。催乳素升高值为治疗後 催乳素和基线催乳素的差异。我们对催乳素的升高值 进行方差分析：四组间（奥氮平男性组〔5±16 µg/L〕、 奥 氮 平 女 性 组 〔 2 1   ±   3 4   µ g / L 〕 、 齐 拉 西 酮 男 性 组 〔 1 7   ±   1 1   µ g / L 〕 、 齐 拉 西 酮 女 性 组 〔47 ± 51 µg/L〕）差异有统计学意义（F = 5.47， p = 0.002）。进一步组间比较，发现只有齐拉西酮女 性组催乳素的上升高於其他3组，差异具统计学意义 （p < 0.05），见表4。

讨 论

本研究发现，齐拉西酮和奥氮平对於急性期精神分裂 症 均 有 确 切 疗 效 ， 奥 氮 平 的 疗 效 略 优 於 齐 拉 西 酮 ， 主要体现在治疗後奥氮平和齐拉西酮组的PANSS总 分 及 各 因 子 分 、 C G I - S 分 均 较 治 疗 前 显 著 下 降 （ p  < 0 . 0 5 ） ， 而 奥 氮 平 组 C G I 改 善 优 於 齐 拉 西 酮 组 。 这 一发现与Komossa氏等[5]的报道相吻合 ── 他们於 2009年对9篇关於齐拉西酮和其他非典型抗精神病药 治 疗 精 神 分 裂 症 的 随 机 对 照 试 验 进 行 荟 萃 分 析 ， 其 中有4篇是关於齐拉西酮和奥氮平的比较，包含1291 例 病 例 。 结 果 发 现 ， 奥 氮 平 的 疗 效 优 於 齐 拉 西 酮 ， 体现在PANSS总分的减少上。但Komossa氏等分析 的 这 些 研 究 [ 5 ] 总 体 脱 落 率 高 达 5 9 % ， 在 一 定 程 度 上 限制了它们的说服力。本研究的脱落率小於20%，且 参与研究的所有病例均是以前从未接受过任何抗精神 病药物的治疗，结果似乎更具说服力。本研究中，奥 氮平治疗组之所以总体疗效略优於齐拉西酮组，可能 与其更好更快的改善患者阳性症状和一般精神病理症 状有关，因为进一步分析发现，经过4周治疗，奥氮平 组PANSS总分、PANSS阳性因子分、PANSS一般精神 病理因子分减分值大於齐拉西酮组。陈氏等[6]的研究报 道亦印證奥氮平对阳性症状的起效较快，提示对於首 次接受治疗的急性期精神分裂症患者，奥氮平对阳性 症状及一般精神病理症状的改善可能具有一定优势。 这结果也部分解释了本研究中奥氮平组脱落率较齐拉 西酮组低的事实，因为急性期精神分裂症患者往往以 阳性症状主诉为多、且伴有诸多躯体不适主诉，奥氮 平良好改善阳性症状及一般精神病理症状的作用，可能正是促使患者在疾病急性期能坚持治疗的重要原因 之一。

血清催乳素是垂体前叶分泌的一种激素，其分泌 受下丘脑－漏斗结节的多巴胺负反馈调节。非典型抗 精神病药物通过阻断中脑边缘系统及中脑皮质系统的 5HT2和多巴胺受体而起治疗作用，不可避免地会不同 程度的阻断下丘脑－漏斗结节多巴胺受体，导致催乳 素水平升高[7]。有文献报道[8]，非典型抗精神病药物对 血清催乳素水平的影响排序大致为利培酮  奥氮平  喹硫平  阿立哌唑。本研究发现，奥氮平和齐拉西酮 均能显著升高血清催乳素水平（p < 0.01），与Stroup 氏等[9]和张氏等[4]有关「齐拉西酮对血清催乳素水平影 响轻微」的看法不一致。究其原因可能在於：（1） 研究对象不同：本研究对象是既往未曾接受过任何抗 精神病药物治疗的精神分裂症患者，而他们的研究对 象是既往曾接受过一种或以上抗精神病药物治疗的精 神分裂症患者，不能排除以前用药已经显著升高了基 线催乳素水平的可能；（2）本研究是独立研究，不受 药企资助，可减少社会因素导致的偏倚；（3）既往的 研究多是将两药与已公认的显著影响血清催乳素水平 的药物（如第一代抗精神病药物及非典型抗精神病药 利培酮）作比较，而很少有直接比较奥氮平、齐拉西 酮、喹硫平对血清催乳素水平影响的研究报告，造成 了人们印象中齐拉西酮和奥氮平对血清催乳素水平影 响轻微的直觉。虽然Grootens氏等[10]的研究认为，齐 拉西酮和奥氮平对精神分裂症血清催乳素水平影响均 无统计学意义的差异，但我们的研究还是发现了些微 差异的存在：奥氮平组仅女性血清催乳素水平升高， 而齐拉西酮组男女两性血清催乳素水平均有升高，治 疗前後差异有统计学意义。结果不同的原因可能在於 Grootens氏等[10]的研究中所选病例在入组前均用过抗 精神病药物治疗，且没有按照性别进一步分层比较。 张氏等[4]的研究结果也明确报告，治疗6周末齐拉西酮 组的平均催乳素水平虽略有降低，但其中基线催乳素 水平正常的受试者，治疗结束时43%的男性和60%的 女性催乳素出现了异常升高；基线催乳素水平异常的 受试者，治疗结束时60%依然异常。这提示我们：影 响催乳素分泌的机制很複杂，可能单用多巴胺受体理 论不能完全解释。因为齐拉西酮和奥氮平作为非典型 抗精神病药物因其独特的受体作用特点[11,12]，理论上 应该对下丘脑－结节漏斗出的多巴胺受体作用轻微而 应该较少引起血清催乳素水平升高，而我们的研究结 果却未能證实这点。本研究还发现，齐拉西酮和奥氮 平对女性血清催乳素水平的影响均大於男性。这与临 床实践中所见相符合，同时也提示女性的内分泌更易受到外源性药物的干扰。

本 研 究 的 不 足 之 处 在 於 ， 样 标 本 量 略 偏 小 、 观察时间较短、受试者年龄跨度小、没有设立阳性对照药、没有设立双盲情境。期待著大样本、长程观察、设计更完善的独立研究来进一步验證。

综 上 所 述 ， 齐 拉 西 酮 和 奥 氮 平 对 首 次 接 受 治 疗的急性期精神分裂症患者均有确切疗效。以齐拉西酮治 疗 的 女 患 者 ， 其 催 乳 素 水 平 的 变 化 较 奥 氮 平 组 为大 。 相 较 於 男 性 而 言 ， 两 药 对 女 性 血 清 催 乳 素 水 平的 影 响 更 显 著 。 这 提 示 我 们 ， 临 床 上 在 关 注 药 物 疗效的同时，须更关注非典型抗精神病药物对内分泌的影响，遵循「具体病人，具体治疗」的个体化治疗原则。

声 明

作者确认在研究过程中所获得的所有数据和资料，无 任何形式的利益衝突。

致 谢

本 研 究 获 广 东 省 科 技 计 划 项 目 资 助 （ 编 号：2009B080701080）。作者谨此衷心感谢有份参 与本研究的所有医师、护士、技术人员和病者。本研 究为非药厂资助项目。

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